Модель послідовності ДНК нового покоління від Google поєднує біологію окремих клітин і генетику людини, прогнозуючи, як генетичні варіанти впливають на сотні типів людських клітин.

Сьогодні Google оголошує про вихід AlphaGenome 2 – моделі нового покоління, яка прогнозує, як послідовності ДНК та їхні варіації впливають на конкретні типи клітин людини, надаючи науковцям потужний новий інструмент для виявлення клітинних причин захворювань.

Клітини є базовими будівельними блоками життя. Кожна клітина в нашому тілі містить один і той самий генетичний план ДНК, однак кожен тип і стан клітини – наприклад, клітина серцевого м'яза чи імунна клітина, яка бореться з інфекцією, – вмикає або вимикає різні гени для виконання своїх функцій. Глобальні ініціативи, такі як Human Cell Atlas, картують цю експресію генів для мільйонів клітин, але прогнозування того, як незначні варіації ДНК впливають на таку експресію в клітинах (що є ключовим рушієм формування людських рис і хвороб), все ще залишається невирішеним завданням.

Минулого року Google запустила AlphaGenome для прогнозування того, як варіанти ДНК впливають на молекулярну активність у широкому спектрі тканин. Згодом компанія розширила ці можливості за допомогою AlphaGenome Atlas – платформи, що містить прогнози для всіх 9 мільярдів можливих однобуквених змін у геномі людини. Ці інструменти допомагають дослідникам пріоритетизувати та інтерпретувати ефекти варіантів, стимулюючи відкриття в сфері рідкісних захворювань, складних рис і фундаментальної біології.

Завдяки деталізації від узагальнених середніх показників тканин до окремих типів і станів клітин, а також переосмисленню архітектури моделі, AlphaGenome 2 демонструє якісний стрибок у точності прогнозування варіантів. Що важливо, модель дає змогу науковцям прогнозувати вплив варіантів ДНК у пов'язаних із хворобами клітинах, який залишився б непоміченим у моделях цілих тканин, а також оцінювати стани клітин і хвороб, які модель раніше не аналізувала.

AlphaGenome 2 ідентифікує майже вдвічі більше варіантів, що змінюють експресію генів у клітинах, порівняно з попередньою передовою моделлю Google. Навчена на понад 100 мільйонах профілів окремих клітин у 68 тканинах, модель перетворює статичні атласи клітин на прогностичну систему для генетики людини. AlphaGenome 2 вже доступна для некомерційних досліджень через AlphaGenome API, а також у режимі приватного попереднього перегляду для комерційних досліджень.

Редизайн AlphaGenome для конкретних типів клітин

Перша модель AlphaGenome аналізувала послідовність ДНК завдовжки в мільйон літер і одночасно передбачала властивості в тисячах експериментів для багатьох тканин. Хоча цей паралельний підхід був ефективним, він розпорошував потужність моделі й ускладнював фіксацію тонких відмінностей між близькими типами клітин.

Щоб покращити це, у Google фундаментально переосмислили підхід до обробки типів клітин моделлю. Замість паралельного прогнозування AlphaGenome 2 є умовною (conditional) моделлю, яка передбачає ефекти ДНК для одного стану (визначеного як тканина, тип або стан клітини) за раз. Разом із послідовністю ДНК у мільйон літер вона використовує цільовий біологічний стан як вхідні дані на кожному етапі своєї архітектури. Це дозволяє їй вивчати, як одна й та сама ділянка ДНК зчитується по-різному в різних типах клітин.

Умовна модель також дозволяє здійснювати міжмодальне прогнозування даних (cross-modality imputation), що дає змогу AlphaGenome 2 передбачати відсутні експериментальні дані. Модель відокремлює біологічний стан клітини від її результатів, тому якщо науковці вводять лише вимірювання активності генів однієї клітини, AlphaGenome 2 може передбачити невиміряні властивості, такі як доступність хроматину. Це допомагає дослідникам визначити пріоритетні експерименти для наступних кроків.

AlphaGenome 2 було навчено як на узагальнених (bulk), так і на одноклітинних даних зразків людини та миші, зокрема понад 107 мільйонів індивідуальних клітинних профілів. Виходячи за межі середніх показників тканин оригінальної моделі, AlphaGenome 2 може розпізнавати активність усередині спеціалізованих клітин – таких як окремі клітини серцевого м'яза або імунні клітини крові, – щоб допомогти виявити вирішальні варіанти ДНК, які діють лише в конкретних типах клітин.

Модель передбачає ті самі основні експериментальні показники функції ДНК, що й AlphaGenome (такі як експресія генів, модифікації гістонів і доступність хроматину), а також метилювання ДНК – показник, про який часто запитувала дослідницька спільнота.

«Що робить AlphaGenome 2 унікальною, так це те, як вона адаптується безпосередньо до нових одноклітинних даних без повторного навчання, передбачаючи дію варіантів ДНК у новоописаних станах клітин навіть на основі невеликої вибірки», — зазначає професорка Сара Тейхманн, співзасновниця консорціуму Human Cell Atlas та професорка медицини стовбурових клітин Кембриджського університету.

Передові прогнози типів клітин та виявлення варіантів

AlphaGenome 2 значно краще передбачає регуляцію генів у конкретних клітинах, допомагаючи дослідникам точніше визначати варіанти, пов'язані з хворобами.

Покращена специфічність типів клітин: На ділянках геному поза межами навчальних даних AlphaGenome 2 пояснює значно більше відмінностей у експресії генів між типами клітин у межах тканини. Вона відстежує безперервні зміни в експресії генів, наприклад, під час дозрівання стовбурових клітин крові людини в в еритроцитарні та імунні лінії.

Покращене прогнозування впливу варіантів ДНК: На датасеті TenK10K (великій одноклітинній карті 28 первинних типів імунних клітин) AlphaGenome 2 надійно ідентифікувала майже вдвічі більше причинних варіантів (30% проти 16%) і спрямованих ефектів генів (43% проти 23%), ніж оригінальна AlphaGenome, донавчена на одноклітинних даних, та інші спеціалізовані інструменти. Ця точність допомагає дослідникам знаходити пропущені варіанти-кандидати для нових відкриттів.

Точне визначення варіантів, пов'язаних із хворобами: Нещодавнє значуще дослідження показало, що варіант у віддаленому регуляторному перемикачі спричиняє запальні захворювання кишечника (ЗЗК) через надмірну активацію гена ETS2 в імунних клітинах кишечника (макрофагах). Завдяки прогнозам для різних типів імунних клітин у кишечнику, AlphaGenome 2 відтворила це відкриття обчислювальним шляхом. Вона виділила причинний варіант і показала, що він вибірково посилює ген ETS2 саме в макрофагах кишечника, практично не впливаючи на інші типи клітин і генів.

Аналіз нових типів і станів клітин без повторного навчання

AlphaGenome 2 також може узагальнювати дані для абсолютно нових одноклітинних експериментів без потреби в повторному навчанні. Науковці можуть завантажити знімок активності генів (single-cell RNA-seq) всього з кількох десятків клітин; ця активність генів стискається в представлення стану клітини, після чого використовується для умовного налаштування моделі на раніше не бачені стани. AlphaGenome 2 здатна відповідати показникам моделей, навчених або донавчених безпосередньо на цих датасетах, або навіть перевищувати їх.

Це дозволяє AlphaGenome 2 передбачати ефекти варіантів і регуляцію генів для нових станів клітин, таких як ті, що виникають внаслідок хвороб або вакцинації. Наприклад, отримавши нові одноклітинні дані з дослідження мРНК-вакцини проти COVID-19, AlphaGenome 2 відрізнила активовані вакциною Т-клітини імунної системи від тих, що перебувають у стані спокою. Вона також виявила, що варіант, пов'язаний із важким перебігом COVID-19, сильніше порушує активність генів, коли клітини перебувають у цьому активованому стані – ефект, який залишився б непоміченим у неактивованих клітинах.

Поєднання генетики людини та біології окремих клітин

Один із способів краще зрозуміти хворобу – це пов'язати генетику людини з біологією клітини. Важливою частиною створення цього зв'язку є поєднання тисяч варіантів, пов'язаних із рисами та хворобами, знайдених у повногеномних асоціативних дослідженнях (GWAS), із зростаючими одноклітинними картами людського тіла.

Щоб допомогти дослідникам робити ці зв'язки без проведення масштабних обчислень власноруч, у Google попередньо розрахували прогнози AlphaGenome 2 для варіантів, пов'язаних із рисами, для сотень станів людських клітин і тканин, вирішуючи дві основні проблеми:

Створення карт зв'язків між енхансерами та генами в реальних типах клітин людини: Багато пов'язаних із хворобами варіантів розміщені у віддалених регуляторних перемикачах, званих енхансерами, що ускладнює відстеження їхніх ефектів. Оскільки експериментальні скринінги CRISPR здебільшого використовують стабільні лабораторні клітинні лінії, науковцям часто бракує таких схем з'єднань для конкретних клітин у тілі людини. AlphaGenome 2 поширює картування «енхансер-ген» на первинні типи клітин людини – такі як астроцити головного мозку, які підтримують і захищають нейрони, – допомагаючи дослідникам пов'язувати регуляторні варіанти з їхніми цільовими генами в конкретних клітинах, де розвивається хвороба.

Точне визначення причинних варіантів GWAS та клітин, у яких вони діють: Повногеномні асоціативні дослідження вказують на широкі ділянки ДНК, пов'язані з хворобою, але дослідники не завжди можуть з високою впевненістю знайти точний причинний варіант, цільовий ген і тип клітини. У цілому ряді складних рис, від зросту до діабету 2 типу, попередньо розраховані оцінки варіантів AlphaGenome 2 допомагають точно визначити конкретні варіанти та типи клітин, які найімовірніше залучені до процесу. За наявності високої впевненості модель також точно передбачає, чи підвищує варіант активність гена, чи знижує її – що є вирішальною підказкою для розуміння того, як цей ген сприяє розвитку хвороби.

«Генетика людини є одним із найпотужніших інструментів у розробці ліків. Повногеномні асоціативні дослідження (GWAS) посідають у цьому центральне місце, але перейти від сигналу асоціації до того, що потрібно для програми розробки препаратів, буває складно. Моделі прогнозування послідовності ДНК є важливим інструментом, що допомагає подолати цей розрив, і AlphaGenome 2 є вражаючим кроком у цій галузі. Команда Genomics PLC з нетерпінням чекає на можливість інтегрувати її у свою платформу Mystra», – зазначає Пітер Доннеллі, генеральний директор Genomics PLC.

Погляд у майбутнє разом із науковою спільнотою

У міру того як науковці дедалі детальніше картографують людське тіло на одноклітинному рівні, моделі штучного інтелекту ставатимуть ще потужнішими. Завдяки тривалій співпраці, зокрема з дослідниками з Інституту Wellcome Sanger, Google працює над описом ще ширшого спектра типів клітин людини, ліній розвитку та змінених клітинних станів. У компанії прагнуть побачити, як дослідники з усієї спільноти використовуватимуть AlphaGenome 2 та її покращені прогнози для конкретних типів клітин, щоб розкрити дію генетичних варіантів у клітинах та зрозуміти, що це відкриває для базової біології та медицини.

AlphaGenome 2 та інтерактивні навчальні матеріали Colab для налаштування експресії доступні вже сьогодні для некомерційних досліджень через AlphaGenome API, а також у режимі приватного попереднього перегляду для комерційних досліджень. Незабаром Google також випустить AlphaGenome 2 Skills у Google Antigravity – агентній платформі розробки від Google. Поєднання спеціалізованих моделей, таких як AlphaGenome 2, із потужними агентними інструментами для науки, такими як Gemini 4 в Antigravity, допоможе науковцям прискорити дослідження та робити нові відкриття.

Google висловлює величезну вдячність спільноті довірених тестувальників за їхній зворотний зв'язок щодо AlphaGenome 2, а також багатьом дослідникам і фахівцям, які допомогли створити датасети, використані для навчання моделі. Команда буде рада висвітлити цікаві випадки використання AlphaGenome 2, з яких спільнота зможе навчитися. Для цього можна зв'язатися через спеціальну форму до 30 листопада; обрані проєкти можуть отримати додаткові квоти та кредити. Google також прагне орієнтуватися на внесок спільноти при формуванні майбутніх планів розвитку, тому запрошує ділитися відгуками та ідеями на форумі спільноти.

Зверніть увагу, що AlphaGenome та AlphaGenome 2 призначені виключно для дослідницького використання й не були перевірені або схвалені для клінічних чи діагностичних цілей.